Abortività ripetuta e ricorrente

Definizione ed epidemiologia

L’aborto, la più comune complicanza della gravidanza, si definisce come l’interruzione spontanea della gravidanza entro le 24 settimane di gestazione. Sebbene il 15% delle gravidanze clinicamente riconosciute esiti in aborto, si ha motivo di ritenere che il 50% del numero totale delle gravidanze, comprese quelle non riconosciute clinicamente, evolva in aborto.

Si distinguono tre tipi di aborto: occasionale, ripetuto e ricorrente. Si parla di aborto ripetuto quando si verificano due episodi consecutivi di aborto entro la 20esima settimana di gravidanza. L’aborto ricorrente è, invece, definito come la presenza di tre o più episodi consecutivi di aborto spontaneo.

 

Fattori di rischio

Il fumo di sigaretta ha un effetto avverso sulla funzione del trofoblasto ed è associata ad un aumento dose-dipendente del rischio di aborto.  L’uso di cocaina determina un rischio indipendente di perdita fetale mentre l’assunzione di alcool ha un effetto avverso sulla fertilità e sulla crescita fetale. È stato dimostrato come il consumo moderato di 3-5 unità di alcool a settimana aumenti il rischio di aborto. Alcuni tipi di esposizioni occupazionali, come lavorare con alcuni gas anestetici in sala operatoria, avrebbero un effetto avverso sulla gravidanza, anche se queste rimangono delle evidenze piuttosto controverse. Sembra, inoltre, che la probabilità di aborto possa aumentare a causa dell’uso di FANS e di farmaci anti-depressivi durante il periodo del concepimento4.

Infezioni con batteri, virus e parassiti possono tutte interferire con lo sviluppo precoce della gravidanza, ma nessuna di esse sembra costituire una causa significativa di aborto ricorrente. Lo screening per Toxoplasmosi, Rosolia, cytomegalovirus ed herpes (TORCH) ha quindi un valore limitato nello studio dell’aborto ripetuto, al di fuori di un episodio di infezione acuta5.

Il rischio di ricorrenza dell’episodio abortivo aumenta con l’età materna, che spesso è il principale fattore di rischio in assenza di altre cause, e con il numero di aborti consecutivi. In particolare, tanto che l’età materna al momento del concepimento, è un forte fattore di rischio indipendente per l’aborto, dovuto ad un’aumentata incidenza di anomalie cromosomiche. Il rischio di aborto incrementa progressivamente dall’età di 35 anni, aumentando dal 9% a 20-24 anni al 75% a 45 anni ed oltre .

 

Cause di aborto ricorrente

Nella maggior parte dei casi di poliabortività non è possibile trovare una causa certa alla base di questa problematica e fino al 50% degli aborti sono sine causa, cioè non riusciamo ad identificare una causa responsabile. Tuttavia, tra le principali cause note come fattori predisponenti all’aborto ricorrente si individuano le anomalie cromosomiche (5%), le malformazioni uterine (dal 15 al 27%) e patologie materne (dal 20 al 50%), quali le infezioni del tratto genitale, le esposizioni a farmaci e tossine, le alterazioni endocrine, le trombofilie congenite ed acquisite10.

 

Anomalie cromosomiche

Le anomalie cromosomiche rappresentano la causa più frequente di aborto spontaneo sporadico e si ritrovano nel 50-70% degli aborti spontanei del primo trimestre e nel 5-10% di tutte le gravidanze. Dunque, nel caso di aborto ripetuto in una coppia, la ricerca di patologie genetiche può spiegare alcuni di questi eventi.

Le anomalie cromosomiche del prodotto dell’aborto sono dunque meno frequenti quando gli aborti si ripetono, ma la distribuzione dei differenti tipi di anomalie è la stessa tra gli aborti sporadici e gli aborti ripetuti.

Anomalie del cariotipo parentale si ritrovano nel 4,2-6% delle coppie con almeno una storia di due aborti spontanei. Esse sono più frequenti nelle donne rispetto agli uomini.

 

Anomalie della cavità uterina

Le anomalie delle cavità uterina rappresentano una relativamente rara causa o concausa di abortività ricorrente. Tra queste l'utero setto gioca statisticamente un ruolo importtante.Tutti gli studi pubblicati riscontrano un aumento della frequenza di utero setto nella popolazione di donne con aborto ripetuto rispetto alla popolazione generale, nella quale la frequenza di tale anomalia è dello 0,1%. 

Le teorie fisiopatologiche alla base dell’aborto ripetuto in caso di utero setto non sono tutte concordi. Si ritiene, classicamente, che la povertà della vascolarizzazione del tessuto fibroso del setto sarebbe responsabile di un difetto di perfusione del trofoblasto. Contrariamente a questa teoria, l’osservazione di un aumento del numero di vasi nel setto, suggerisce piuttosto un difetto di interazione tra endometrio e trofoblasto.

Quale che sia il reale meccanismo patogenetico, la percentuale di aborti ripetuti è aumentato e varia dal 25 al 100% negli studi di pazienti con utero setto, a seconda dei criteri di reclutamento.

Sono disponibili diversi metodi per il riscontro di anomalie della cavità uterina: ecografia, isterosalpingografia, isterosonografia ed isteroscopia. Altra anomalia collegata all'abortività ricorrente è l'utero bicorne in particolar modo quando vi è un'assimmetria di sviluppo tra i corni uterini, anche se non è raro che se la gravidanza si impianta in uno dei due corni uterini adeguatamente sviluppato, portare a termine la gravidanza.

 

Trombofilie

Con il termine trombofilie si definisce un gruppo di alterazioni ematologiche, congenite o acquisite, caratterizzato da ipercoagulabilità plasmatica che si manifesta clinicamente con episodi di trombosi venosa profonda e complicanze ostetriche, quali abortività ripetuta, preeclampsia, iposviluppo e morte intrauterina. Numerosi studi hanno dimostrato un significativo aumento di aborti ricorrenti (oltre che di complicanze tardive della gravidanza) in donne affette da trombofilie congenite. Da un punto di vista patogenetico è verosimile che la trombosi placentare sia l’evento scatenante l’aborto. La combinazione di diversi difetti trombofilici sembra aumentare il rischio di aborto ripetuto.

La più comune trombofilia acquisita è la Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). Per fare diagnosi di APS è necessario riscontrare la positività di almeno uno dei criteri clinici in associazione alla positività di almeno uno dei criteri laboratoristici (Tabella 3). La positività agli anticorpi antifosfolipidi (aPL) in gravidanza è un fattore di rischio maggiore per l’insorgenza di eventi avversi.

Nel tentativo di migliorare l’outcome della gravidanza di donne poliabortive e con APS, è stato sperimentato l’utilizzo di prednisone al fine di sopprimere il sistema immunitario materno. Sebbene l’efficacia di questo trattamento nel prevenire l’aborto sia elevata ed assimilabile a quella dell’eparina a bassi dosaggi, le pazienti trattate con prednisone sono gravate da un maggior numero di complicanze, come la rottura prematura delle membrane e la preeclampsia, e per questo l’utilizzo del prednisone non rappresenta il trattamento di prima scelta.

Screening trombofilie:

Nella pratica clinica la maggior parte delle donne gravide (circa il 95%) non manifesta patologie della gravidanza, anche se l’entità del rischio di sviluppare complicanze ostetriche in donne con trombofilia congenita ed acquisita è ignoto. L’incidenza relativamente bassa di tali eventi non giustifica l’uso di test di laboratorio come screening di massa. Un’attenta anamnesi sulla storia familiare e personale mirata agli eventi tromboembolici costituisce un valido criterio di selezione20.

Tutte le donne con una storia di tre o più aborti precoci, prima delle 10 settimane di gestazione, o con una o più morti di feti morfologicamente normali oltre le 10 settimane, o una o più morti premature a  34 settimane con preeclampsia severa o insufficienza placentare, dovrebbero essere testate per:

  • lupus anticoagulant (LAC)

  • anticorpi anticardiolipina (ACA)

per escludere una sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Se ACA e LAC hanno valori superiori alle 40 unità si procede col testare:

  • anticorpi anti ß2-glicoproteina I.

Nelle donne con una storia di aborto ricorrente vanno inoltre indagate eventuali positività a:

  • fattore V Leiden con resistenza alla proteina C attivata

  • mutazione del gene della protrombina G20210A

  • atività dell’antitrombina III, con valori normali compresi tra 80 e 120%

  • attività della proteina S con valori normali compresi tra 60 e 140%

  • attività della proteina C con valori normali compresi tra 60 e 180%

  • omocisteinemia con valori normali compresi tra 5 e 10,4 µmol/L. Se i livelli sono elevati può essere richiesto l’esame del DNA per la ricerca della mutazione dell’MTHFR.

 

Endocrinopatie

Dati epidemiologici recenti hanno individuato nell’8-12% dei casi di abortività ripetuta un’associazione con endocrinopatie quali l’ipotiroidismo, il diabete mellito, l’inadeguata secrezione di progesterone da parte del corpo luteo, l’iperprolattinemia e la Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). In particolare, bassi livelli di ormoni tiroidei materni e glicemie materne scarsamente controllate sono associati a conseguenze a breve ed a lungo termine per lo sviluppo fetale e dovrebbero essere diagnosticate e trattate prima del concepimento. Gli ormoni tiroidei sono essenziali per la crescita ed il metabolismo del feto in accrescimento. Dal momento che la tiroide fetale raggiunge una completa funzionalità solo a partire da 12 settimane, fino a tale epoca è la tiroide materna la fonte esclusiva di ormoni tiroidei per il feto. È stato osservato che madri ipotiroidee hanno un rischio significativamente aumentato di abortività ricorrente durante il primo trimestre di gravidanza. Per quanto riguarda il diabete mellito insulino-dipendente, esiste una correlazione diretta tra la percentuale di emoglobina glicata nel primo trimestre ed il tasso di abortività ricorrente. Il meccanismo fisiopatologico probabilmente alla base dell’aborto è quello delle malformazioni embrionali letali, dal momento che il tasso di malformazioni è, esso stesso, aumentato nel caso cattivo compenso del diabete nel periodo peri-concezionale. Evidenze attuali indicano che l’ipotiroidismo trattato ed il diabete ben compensato non sono associati ad abortività ripetuta. Ne consegue, dunque, la necessità di individuare precocemente tali endocrinopatie e di correggerle tempestivamente. Le valutazioni laboratoristiche della funzionalità tiroidea e dell’emoglobina glicata sono esami accurati e poco costosi e devono essere considerati come parte integrante dello screening da effettuare nello studio dell’abortività ripetuta.

Il trattamento con metformina nell’iperinsulinismo e nella PCOS determina una normalizzazione delle funzioni endocrina, metabolica e riproduttiva. In studi retrospettivi di donne con PCOS trattate con metformina in gravidanza, si è evidenziata una riduzione del tasso di aborto.